在上月的ASCO年会前瞻中已经谈及，今年胃癌领域的进展，半壁江山皆归免疫：6篇口头报告+壁报讨论中的3篇均为免疫治疗(参见本订阅号文章ASCO胃癌进展前瞻(1)：免疫治疗)。而今，ASCO大会行将落幕，胃癌部分的进展均已公布，且让我们来看个究竟，并对这一领域未来的发展略作展望。
在1月份的ASCO-GI大会上，3期随机对照试验ATTRACTION-2的成功让Nivolumab(NIVO)以后线治疗为突破口，强势切入胃癌领域。该试验表明，在进展期胃/胃食管结合部癌患者的三线或更后线治疗中应用NIVO，相比安慰剂可延长患者的生存时间(中位OS，5.3vs4.1个月，HR0.63，P＜0.)。
然而这个研究也有一些局限：首先该研究是由NIVO的原研方小野制药发起的，仅在亚洲人群中进行，未纳入西方人群；其次小野并未在该研究中使用Ipilimumab(IPI)，而BMS公司则对NIVO+IPI的联合方案可谓念念不忘。所以在BMS版的2期试验CheckMate中，研究者就在西方人群中探索了NIVO±IPI方案。该试验在去年的ASCO大会上公布了短期疗效，今年则报道了更新的长期随访数据(口头报告，摘要编号：)。
研究分为3组，设计详见下图。首要研究终点为ORR，次要研究终点包括DOR、OS、PFS和安全性。探索性终点为肿瘤的PD-L1表达状态。
研究最终入组名患者(79%已接受≥2线治疗)，其中24%为PD-L1+(≥1%)。研究的结果ORR(主要终点)、PFS、OS详见下图。
以上的结果真让人有些摸不着头绪：若看主要终点ORR，应该是N1+I3N3N3+I1；但若看PFS，却是N1+I3N3≈N3+I1；而OS则是N1+I3≈N3N3+I1。那么这几个方案应该如何取舍呢？您不妨先猜一猜，在本系列后边的点评部分，我们会看看BMS公司的选择。
在探索性终点方面，三组中PD-L1≥1%的患者的ORR均高于PD-L11%者。而在安全性方面，N1+I3有最高的3/4级不良事件，其次是N3+I1，而N3组最低(详见下图)。有趣的是，如果对比N3+I1(下图绿色列)和N3(下图蓝色列)，会发现即使在N3的基础上加上低剂量的IPI，也会导致不良事件发生率大幅上升(27%vs17%)。
研究的结论认为，Nivolumab单独使用或联合Ipilimumab，在化疗难治的进展期胃/胃食管结合部癌患者中显示了临床活性，且与PD-L1状态无关。安全性与既往的报道一致。该方案的3期临床试验正在进行。
这边厢Nivolumab好生热闹，那边Pembrolizumab也不甘示弱，在本次大会上公布了KEYNOTE-试验的结果。这个2期多中心临床试验，包含3个队列：
本次大会公布了队列1(口头报告，摘要编号：)和队列2(壁报讨论，摘要编号：)的结果。
先说队列1。这个队列的设计略有意思：2期，单臂，多中心，大样本(例——而队列2、3分别只有25例的样本量)。窃以为MSD以此向FDA讨要批文的意思十分露骨啊~~
该研究入组了接受二线及以上化疗失败的患者，入组患者接受PembrolizumabmgQ3W，应用至两年、或疾病进展、或调查者/受试者决定退出、或药物毒性不能耐受。主要研究终点为所有患者以及PD-L1阳性患者的ORR，安全性和耐受性。次要终点包括DOR、PFS、OS。探索性生物标志物终点包括MSI和基因表达谱。
研究结果显示，Pembro在经过多线治疗的患者中，取得了11.6%的ORR，以及27.0%的DCR(疾病控制率)，效果不俗。根据PD-L1状态分层的ORR结果详见下图，可见在PD-L1阳性患者中，有更高的ORR；但是在PD-L1阴性患者中，也有部分患者可以达到PR甚至CR。
次要终点DOR、PFS和OS的数据详见下图。
该研究的结论认为，Pembro在2线及以上治疗进展的胃/胃食管结合部癌患者中显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性和持续的疗效。在PD-L1阳性患者中，Pembro有更高的ORR；但是在PD-L1阴性患者中，也观察到疗效。治疗方案的耐受良好。Pembro可以成为此类患者的治疗选择。
再来看看KEYNOTE-试验队列2(壁报讨论，摘要编号)。该试验是一个国际多中心2期试验，入组了复发或转移性胃/胃食管结合部(G/GEJ)癌，要求：无前线治疗、HER2阴性、有可测量病灶、PS0-1分。患者接受Pembrolizumab(Pembro)联合XP或FP方案治疗，直至35个周期(约2年)、或疾病进展、或不可耐受的毒性、或其他原因(见下图)。所以，这是一个在HER2阴性患者中进行的一线免疫治疗联合化疗的研究。
该研究的主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括ORR(中心审核)、DOR、PFS和OS。此外，该研究要求进行PD-L1表达检测，检测对象既包括肿瘤细胞，也包括淋巴细胞和巨噬细胞(见下图)。PD-L1阳性的阈值为1%。
研究最终入组了25例患者，其中64％为男性，68％为亚裔，64％为PD-L1阳性，中位年龄64岁(基线情况详见下图)。
研究结果显示，总体人群中，ORR达到60%，DCR(疾病控制率)达到80%。PD-L1阳性患者的ORR和DCR更高，达到69%和81%，PD-L1阴性患者低一些，但也分别有38%和75%(详见下图)。
此外，所有24例(%)基线可评估患者均有肿瘤退缩(见下图)，中位至缓解时间2个月(2-4)，中位DOR(缓解持续时间)5个月(3-18+)。
生存时间方面，所有患者的中位PFS为6.6个月(95%CI,5.9-10.6)，中位OS达到了20.8个月(95%CI,7.3-未评估)——比会前摘要报告时提高了整整7个月，真是意外的惊喜！
安全性方面，Pembro的中位暴露时间为7.1个月(1-21)；76％的患者发生3-4级治疗相关不良事件(TRAEs，详见下图)。TRAEs导致3位患者停止治疗(3级口腔炎，2级听觉减退，1级肌酐升高)。免疫导致的3级以上不良事件的发生率为12%(均为3级)。
研究结论认为，Pembro联合XP或FP方案在进展期胃癌的一线治疗中显示了令人鼓舞的有效性，以及可管理的安全性，支持对该治疗方案的进一步研发。
总体而言，这是一个非常成功的2期试验，20个月的一线治疗OS，确实令人兴奋，如果能在大样本的3期试验中重复，其意义甚至会超过著名的ToGA试验(考虑到HER2阴性患者占所有胃癌的80%以上)。同时，毒性似乎主要来自化疗，免疫导致的严重不良反应并不多。
除了上述3个研究，本次大会还有一个名为JVDF的1a/b期研究以壁报的形式公布了其在胃癌患者中的研究结果(摘要号：)。该研究的特色是：治疗方案为免疫治疗(Pembro)+抗血管治疗(Ramucirumab)，无化疗；治疗对象包括1线和2/3线治疗的患者(详见下图)。
研究入组了28例1线治疗患者和41例≥2线患者。
结果显示，安全性方面，1线治疗3级以上治疗后不良事件(TEAE)发生率为16/28(57.1%)，治疗相关不良事件(TRAE)为11/28(39%)；≥2线治疗的TEAE和TRAE分别为21/41(65.9%)和11/41(26.8%)。
疗效方面，1线治疗的ORR为14%，DCR为64%，中位PFS为5.6个月，中位OS尚未达到；≥2线治疗的ORR为7%，DCR为51%，中位PFS为2.6个月，中位OS为6.2个月，12个月OS率为34.6%。
研究结论认为：联合方案的安全性谱同Pembro和Ramu单药相同，无新增毒性；在未经治疗和经治G/GEJ腺癌患者中观察到令人期待的抗肿瘤活性和可持续的缓解；进一步的随访数据将指导未来的研发。
这个研究的亮点在于使用2种靶向药物完全替代了化疗，在一线治疗中，这一策略取得了数值上可媲美化疗的PFS和更低的不良事件发生率，但是ORR较低(作为对比，ToGA试验单纯化疗组的中位PFS为5.5个月，3/4级不良事件发生率68%，ORR为35%)。后续的随访数据以及进一步的研发情况令人期待。
说完了今年ASCO的新数据，我觉得非常有必要审视一下目前胃癌免疫治疗的研究状况，这样也有助于更好地理解上述数据的意义和价值。让我们从后线开始，逐步前推。
1）三线及以上治疗，几成定局
目前已发表的数据汇总如下图。可以看到，Nivo和Pembro在亚洲人群和欧美人群中都证实了其有效性，且疗效相似。
鉴于胃癌3线治疗手段匮乏，依据上述数据两种药物获批的概率都很大。小野制药已经向日本监管部门提交了Nivo在胃癌的适应症的申请；至于FDA，按现在新官上任的趋势，批准看起来也是迟早的事。
2）二线治疗，取代化疗？
Pembro在二线治疗领域有2个设计几乎完全一样的大型3期随机对照研究正在进行：KEYNOTE-和KEYNOTE-。二者均在一线铂+氟尿嘧啶类治疗进展的患者中进行。二线治疗的试验组方案为：PembromgIVQ3W；对照组方案为：紫杉醇80mg/m2IVday1，8，and15of4-weekcycles。区别在于，KEYNOTE-在全球31个国家开展，计划病例数；KEYNOTE-仅在亚洲国家开展，计划病例数。另外，KEYNOTE-试验同时入组PD-L1阳性和阴性的患者，但是主要终点设为PD-L1阳性患者的PFS和OS。而KEYNOTE-试验似乎仅针对PD-L1阳性患者(不确定，公开材料不多)。
晚期胃癌患者二线化疗的效果本也不好，副作用倒是挺大。如果上述试验成功——哪怕疗效相近，则部分患者有望在二线治疗中抛弃毒性较大的化疗。
3）一线治疗，百花齐放
先说Nivolumab。BMS公司正在进行的3期国际多中心试验名为CheckMate，计划入组病例数达到例，可谓雄心勃勃。这项研究的设计依据，正是前文介绍的CheckMate试验。研究设计详见下图，BMS公司最终选择了将CheckMate试验中的组1(N3)和组2(N1+I3)的方案进行了杂交，得到的CheckMate的试验组方案为Nivo1mg/kg+Ipi3mg/kg4次后Nivo单药治疗。BMS这么做的考虑估计是，N1+I3组有最高的ORR(所有患者24%，PD-L1阳性患者40%)，用于起始治疗；N3组疗效适中且毒性最低，适合在起效之后维持治疗。虽然N1+I3组有最高的毒性，治疗相关的3-4级毒性发生率有47%，但比起化疗和化疗+靶向还是要小一些，可以控制，并且在CheckMate研究中缩短了其使用时间。
这个试验中，试验组完全抛弃了化疗，在胃癌中这确实需要勇气(0多例的国际大3期可不是闹着玩儿)，但好消息是这种N1+I3序贯Nivo的方案，已经在黑色素瘤中取得了成功。另外，这个研究没有限制入组患者的PD-L1表达状态，但是主要终点设为PD-L1阳性患者的OS，这进一步提高了试验成功的可能性。
有趣的是，Nivo的原研方小野制药正在开展另一项一线治疗的3期试验(ONO--37)，并采取了完全不同的治疗策略。ONO--37是一个2/3期设计的研究，在第一阶段评估Nivo+CapeOX/SOX方案的安全性和耐受性，在第二阶段计划评估Nivo+化疗vs安慰剂+化疗的有效性和安全性。ONO--37也是一个大型国际多中心试验，计划入组例患者。比起BMS的方案，日本人的设计要保守和传统许多。
说回Pembrolizumab，其在一线治疗领域也有一项大型国际多中心3期研究：KEYNOTE-，计划入组病例数达到例。研究入组PD-L1阳性/HER2阴性患者，随机分为3组。2个试验组的治疗方案分别为Pembro单药和Pembro+FP/XP，对照组的治疗方案为经典的FP/XP方案(见下图黄框，5-FU允许用卡培他滨替代)。
回头看看前面所介绍过的KEYNOTE-研究(见下图)，可以发现，KEYNOTE-试验组的治疗方案正是KEYNOTE-中队列2和队列3(数据未公布)的治疗方案。现在我们便明白KEYNOTE-的意义所在：队列1为了找FDA拿三线治疗的适应症，队列2、3则为3期研究提供proofofconcept。
总结一下一线治疗开展的3期研究，可谓百花齐放，使用的治疗方案包括：免疫治疗单药，免疫治疗双药联合，免疫治疗联合化疗。如果算上早期研究，则还有上文介绍的免疫治疗联合抗血管治疗。这其中竟有3个方案是不含化疗的。
4）辅助治疗，令人意外
鉴于靶向药物在辅助治疗领域惨烈的失败史，敢对这一领域开展探索已属勇气可嘉。而在上文中看起来保守传统的小野制药，竟然开了一个国际多中心3期随机临床试验(ONO--37)，病例数达到例。研究入组R0切除后的胃癌患者，方案为Nivo+CapeOX(半年)/S-1(一年)vs安慰剂+CapeOX(半年)/S-1(一年)。这个研究目前公开信息很少，也不清楚他们前期是否有小研究以及结果如何，只能祝福他们~~~
5）生物标志物
目前研究数据最多的是PD-L1的表达，在3期研究中也将其作为入组或者分层的依据。需要注意2点：
(1)Nivo和Pembro的试验中所用的检测方法并不相同：Nivo使用的抗体克隆号为28-8，Pembro则为22C3；虽然二者的阳性阈值均为1%，但是Nivo检测的是肿瘤细胞的表达，Pembro则同时检测肿瘤细胞和免疫细胞的表达。
(2)总体而言，在PD-L1阳性的患者中，免疫治疗的有效率更高；但是，在PD-L1阴性患者中，也有一部分患者能够获益。这一点同膀胱癌中的情况十分相似。因此，不能用PD-L1阴性排除患者使用免疫治疗。
纵观今年的ASCO年会的胃癌领域进展，颇有承前启后之感：承接化疗统治时代的余晖——如FLOT4-AIO试验，远眺免疫靶向滚滚而来的洪流——1/2线及辅助治疗6个3期临床试验合计病例数达到例！这其中部分试验已经结束入组，预计不久将有结果报道。当然，即使KEYNOTE-队列2这一小样本的结果能在III期试验中重复，晚期胃癌患者的OS也只是提高至20个月左右。胃癌治疗的进步，依然道阻且长。与诸君共勉。
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