千人千面,人人可靶蛋白质组学指导胃癌化疗

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,属于癌症死亡的最常见原因。中国作为胃癌的高发国家,每年有近50万人死于胃癌,约占全球胃癌死亡人数的一半。目前,胃癌的治疗以手术治疗为主,化疗为辅。胃癌可靶向治疗的HER2阳性患者仅占胃癌患者总数的10-20%,对80%的HER2阴性患者而言,化疗仍是一线标准疗法。但是,仅有30%左右的患者能从化疗中受益。因此,如何甄别化疗获益人群,发现对特定患者有效的潜在有药靶点,实现精准用药,最大化患者获益可能,一直是胃癌治疗中亟待解决的难题。近日,国家蛋白质科学中心(北京)秦钧研究员团队联合5家医院团队在ScienceChinaLifeSciences在线发表了题为“Proteomicsprovidesindividualizedoptionsofprecisionmedicineforpatientswithgastriccancer”的研究论文(被选为封面文章)。这是一项多中心、大样本的回顾性研究。该团队收集了至年间胃癌手术切除的例胃癌组织和例癌旁组织的石蜡样本,采集了个蛋白组质谱数据。他们首先选取了两个中心的数据构建发现集(N=),得到了两个蛋白质组亚型。通过与预后和化疗信息(是否化疗、所用化疗方案和化疗周期)关联,该团队将其分别定义为化疗敏感组和化疗不敏感组。在化疗敏感组中,与仅接受手术的患者相比,术后接受辅助化疗的患者其5年总生存率提高了14.6个百分点(64.2%vs49.6%;CoxP-value=0.);而在化疗不敏感组中,5年总生存率并未得到显著改善(50.0%vs58.6%;CoxP-value=0.)。该团队的回顾性数据表明,不区分化疗是否敏感的治疗可以使5年总生存率提高8个百分点。如果能甄选出化疗敏感的患者,就可以使5年总生存率再提高6个百分点。对肿瘤治疗而言,5年总生存率每提高5个百分点都是非常可观的进步。基于发现集的结果,该团队利用机器学习模型构建了识别化疗获益人群的分类器,其内部验证准确率达到93.5%。随后,他们采用另外三个中心的数据作为独立的外部验证集(N=),正确地验证了前述结果,显示出该模型的高度稳定性和对来自不同中心样品的非依赖性。在目前一线的Fu+Pt化疗方案中,FOLFOX、XELOX和SOX方案应用最为广泛。进一步的回顾性分析显示,当区分出化疗敏感的患者时,对比5年总生存率,应用SOX方案治疗的患者显示出更好的治疗效果(HR=0.18,CoxP-value=0.),而且可以从更少的化疗周期获益(2或3个周期与指南推荐的6个周期的治疗效果没有显著的差别)。此外,该团队发现当以个癌旁蛋白质组作为参比基准,几乎在每个患者肿瘤的过表达蛋白中,都能发现潜在药物靶点。这些靶点的分布零散,呈现“千人千面”的特征。其中绝大部分虽尚未批准用于胃癌治疗,但已获批用于其它肿瘤治疗。基于“老药新用”的理念,整合有药靶点信息库,对例患者蛋白表达谱的分析发现,超过98%的胃癌患者有靶可循,展现了“人人可靶”的希望。综上,这项基于真实世界样品的回顾性研究,是迄今为止世界上样本量最大的、基于蛋白质组的多中心肿瘤研究。它回答了如何甄别化疗获益人群、发现患者潜在的治疗靶点,实现精准用药的问题。如果后续前瞻性临床实验能够重现该回顾性研究的结果,将有望改变现有胃癌治疗的临床实践,开启胃癌精准治疗的新时代。医院黄文雯博士、国家蛋白质科学中心(北京)/华东师范大学占冬冬博士、医院第四医学中心李亚卓博士、国家蛋白质科学中心(北京)郑乃仁博士和浙江大学硕士研究生魏昕为文章共同第一作者。国家蛋白质科学中心(北京)秦钧研究员、医院沈琳教授、医院第四医学中心王宏伟教授、医院赵青川教授和医院陈凛教授为文章通讯作者。

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