根据年中国肿瘤登记数据,我国胃癌发病率36.21/10万,死亡率25.88/10万,分别占到恶性肿瘤的第二位和第三位。胃癌仍然是威胁国民健康的主要疾病。一直以来,胃癌都以手术为主,进行化疗、放疗在内的综合治疗。胃癌新辅助治疗始于英国MAGIC试验,随着近年多项研究结果的发表,胃癌新辅助治疗逐渐成为研究的热点。值得注意的是,内科医生逐渐成为新辅助治疗的领导者,那么外科医生如何看待新辅助治疗给我们带来的变化呢?
1.进展期胃癌辅助治疗的循证医学证据
手术是胃癌的主要治疗手段,D2根治术是其标准术式。但扩大淋巴结切除范围并未改变进展期胃癌患者的预后,促使人们意识到单纯手术无法提高中晚期胃癌的治疗效果。年,英国MAGIC研究首次证明胃癌围术期化疗提高进展期胃癌生存期的价值。MAGIC研究中,例胃、食管胃结合部和低位食管腺癌患者随机分为治疗组和单纯手术组,其中治疗组患者在术前、术后各接受3周期ECF方案(表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶)化疗。结果显示,围术期化疗可以降低T、N分期,治疗组和单纯手术组5年生存率分别为36%和23%,治疗组死亡风险下降25%。由于86%病例完成术前化疗,不足半数的病例(41.6%)完成术后化疗,该研究结果也被解读为术前化疗对延长生存期起到了主要作用。随后,法国FFCD研究也得出了术前辅助治疗降低T、N分期,提高R0切除率的结论。进而,美国国家综合癌症网(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)将MAGIC研究结果作为Ⅰ类循证医学证据,推荐作为进展期胃癌的标准治疗。同期,美国INT临床研究显示术后辅助放化疗在胃癌治疗中的价值。与单纯手术相比,术后辅助放化疗可以提高52%无病生存率和32%总生存。后续7年和11年的长期随访结果均显示,术后辅助放化疗对无病生存和总生存继续保持获益。从而确定术后同步放化疗成为美国胃癌术后标准治疗方案的地位。与西方国家轻手术质量,重试验设计而言,东方国家更重视高质量的淋巴结廓清。兼之东西方胃癌流行病学特点上的不同,传统上,东亚国家并未接受标准胃癌D2根治术后辅助化疗,直到日本ACTS-GC研究和韩国CLASSIC研究结果的发表。这两项前瞻性Ⅲ期临床对照研究都基于胃癌D2根治手术基础之上。ACTS-GC研究将例Ⅱ/Ⅲ期胃癌术后患者随机分为口服S-1化疗组和单纯手术组。结果表明,对于Ⅱ/Ⅲ期胃癌,术后口服S-1比单纯手术拥有更好的生存结果(5年总生存率,71.7%vs61.5%)。这是第一次证明标准胃癌D2根治术后辅助化疗可以延长Ⅱ/Ⅲ期胃癌生存。因此,第3版《日本胃癌治疗指南》将术后S-1辅助化疗作为进展期胃癌的术后标准治疗。由韩国、中国大陆和台湾地区共同完成的CLASSIC研究则为胃癌术后辅助化疗提供了另一有力证据。例Ⅱ/Ⅲ期胃癌术后患者随机分入卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX方案)组和单纯手术组,结果显示术后辅助化疗将胃癌术后3年无病生存率从59%提高到74%(HR=0.56,95%CI:0.44~0.72)。基于上述研究结果,目前胃癌D2根治术后Ⅱ~Ⅲ期患者接受术后辅助化疗已经成为标准治疗。
从上述研究中,我们可以看出东西方在胃癌研究上的不同。西方国家胃癌发病率低,以近端胃癌多见,病期偏晚,手术经验和手术例数明显不足,无法保证完成高质量的D2淋巴结清扫。这是MAGIC试验和INT试验至今为人诟病的地方。因此,在重视胃周淋巴结清扫的东亚国家,上述试验结果是否能够得到复制一直都是值得怀疑的。必须明确,胃癌治疗效果由手术和化疗共同构成,有时难以判断单一因素的效果,但手术标准的统一和高质量地完成是正确解读各种临床试验的根本。日本著名胃癌外科专家Sasako针对荷兰D2手术临床研究曾评价道,“外科医生也可能成为患者的预后因素,特别是需要掌握一些复杂操作或需要经验积累和训练的时候”。回想起来是有深刻道理的。我国各地区医疗水平发展不平衡,胃癌根治术完成效果差异较大。因此,提高手术质量,保证手术规范性是外科医生仍将需继续努力的方向,也是实现新辅助化疗疗效的前提条件。
2.进展期胃癌新辅助治疗的意义
何为胃癌新辅助治疗?严格地讲,MAGIC研究和FFCD研究都应称为围术期化疗。真正意义上的新辅助化疗研究并不多,以EORTC研究为例。该研究共入组例食管胃结合部腺癌或胃腺癌,随机分为术前化疗组(2周期FP方案)和单纯手术组,术后都未进行化疗。治疗组化疗缓解率35.2%,R0切除率高于对照组(81.95%和66.7%,P=0.)。中位随访4.4年,两组总生存率无差异。该研究化疗虽为2个周期,但化疗剂量强度和总量并不低,且D2手术超过90%,但仍未显示出生存优势,提示单纯术前新辅助化疗可能不是一个理想的提高生存的策略。所以,目前进行的胃癌新辅助化疗实际多为术前新辅助化疗联合术后辅助化疗的围术期治疗。
手术一直是治疗胃癌的重要手段。既往经验表明,没有远处转移的胃癌患者,手术切除较之未手术者效果要好。那么,积极寻求各种缩小肿瘤的手段,提高手术切除率,特别是R0切除率,是改善胃癌预后的重要目标。目前,胃癌新辅助化疗主要治疗对象是无远处转移的局部进展期胃癌(T2~4N+M0),分为可切除胃癌、潜在可切除胃癌及不可切除胃癌。根据类型不同,治疗目的也各有侧重。可切除胃癌的术前治疗重在观察药物疗效,以期进一步提高生存率。潜在可切除胃癌主要指T3~4b或N3,手术治疗难度及风险较大、扩大切除范围也难以保证治愈率的提高。即使施行根治性手术,术后复发转移风险也较大。此时新辅助化疗目标在于降低复发(T4)和转移(N+)风险。希望通过缩小原发病灶,减小手术创伤,短期实现肿瘤降期,以提高R0切除率为最终目的。例如日本JCOG、JCOG和JCOG试验主要以4型胃癌和体积大的3型胃癌为化疗对象。JCOG和试验则以N+为研究目标[13]。这也是目前认为可能从新辅助治疗中获益最大的群体。不可切除胃癌则以控制肿瘤进展,改善生活质量为目标。因此,潜在可切除胃癌是最能体现新辅助治疗价值的对象。其中,无论是治疗前判断可切除性,还是根据进展情况再次评估,外科医生都是保证患者能否获益的重要一环,发挥着“Checkpoint”的作用。
3.胃癌新辅助化疗中的几点误区
在卫生部胃癌诊疗规范(版)的推动下,越来越多的临床医生逐渐接受了新辅助化疗的治疗观念。但在应用中也暴露出许多问题。①随意扩大新辅助化疗指征。胃癌术前准确分期是施行新辅助治疗的基础,需要影像科、内镜科和病理科的通力合作。对影像评估而言,空腔器官术前TNM分期有时是困难的。常用的影像手段,如CT也仅有70%的准确率,所以常需要临床医生根据多种检查结果综合评价。如果仅满足单一检查,势必给患者造成不必要的伤害。Ⅰ期病例接受过度治疗的例子并不鲜见。②过分追求病理完全缓解(pathological白癜风治疗最好医院中科白癜风微博
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