前言
维持治疗已经在多种实体瘤中被证实可以给患者带来生存获益，并成为标准治疗的一部分。近期，JAVELINGastric研究结果公布并同步发表于《JournalofClinicalOncology》杂志，但研究结果令人失望。
研究背景
晚期胃癌预后较差，目前，铂类药物联合氟尿嘧啶是标准的一线治疗选择，但患者的PFS和OS分别在6个月和9~18个月。在多种实体瘤中，维持治疗可以改善PFS和OS，但维持治疗在胃癌或胃食管结合部腺癌中的地位有待进一步探索。近期针对PD-1的免疫检查点抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab已经被批准后线治疗胃癌或胃食管结合部腺癌。Avelumab是一款针对PD-L1的免疫检查点抑制剂，在Ib期探索性研究中，Avelumab换药维持治疗胃癌或胃食管结合部腺癌患者已经展示出了一定的抗肿瘤效果。本研究旨在扩大样本含量进行确认性研究。
研究方法
这是一项开放标签、多中心、随机对照研究，纳入标准如下：年龄≥18周岁，组织病理学或细胞病理学确认的不可切除或局部晚期胃癌或胃食管结合部腺癌，PS评分0~1分。HER2阳性、既往接受过免疫检查点抑制剂治疗或有症状的脑转移患者不允许入组。患者一线化疗方案包括以下三者之一：奥沙利铂85mg/m2联合亚叶酸钙mg/m2联合氟尿嘧啶mg/m2，24小时持续给药，每两周一个周期；或奥沙利铂85mg/m2联合亚叶酸钙mg/m2联合氟尿嘧啶mg/m2第一天给药，而后2mg/m2，维持治疗48天，每两周为一个周期；或奥沙利伯mg/m2联合卡培他滨0mg/m2，口服，连吃两周休息一周，每三周为一个治疗周期。经过上限12周的诱导治疗后，未出现进展的患者按照1:1的比例随机分为Avelumab维持治疗(10mg/kg，每两周一次)或原方案化疗继续维持。研究基于地理位置(亚裔或非亚裔)进行分层，所有患者均接受最佳支持治疗。不能够进一步耐受联合治疗的患者，允许接受卡培他滨、氟尿嘧啶联合亚叶酸钙或奥沙利铂单药的维持治疗，不适合接受化疗的患者，允许仅接受最佳支持治疗。
本研究的主要终点为从随机化开始的OS，次要研究终点为PFS、ORR、响应持续时间及安全性等。探索性研究分析PD-L1表达水平与疗效的关系。其中，PD-L1检测基于22C3抗体进行。前12个月每6周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。
研究结果
从年12月至年11月，共计17个国家个研究中心的例患者入组。12周的诱导治疗后，例患者接受随机化，其中Avelumab和化疗组分别入组例和例患者(图1)。图1患者入组流程
化疗组中，2.8%的患者不适合接受进一步化疗而仅接受最佳支持治疗。两组之间基线特点均衡可比(图2)。
图2患者基线特点
数据截止日期为年9月，免疫治疗组和化疗组分别有7.2%和2.0%的患者继续接受原治疗方案治疗。中位维持治疗持续时间分别为3.2个月和2.8个月。OS的中位随访时间分别为24.1个月和24.0个月。免疫治疗组和化疗组后续分别有2.4%和8.4%的患者接受免疫治疗，分别有51.4%和49.2%的患者后续接受化疗。
疗效：两组中位OS分别为10.4个月和10.9个月，差异无统计学意义(HR=0.91;95%CI,0.74-1.11，P=0.)，24个月的OS率分别为22.1%和15.5%(图3)。
图3两组患者的OS
PD-L1≥1%的患者，两组中位OS分别为16.2个月和17.7个月(图4)。
图4PD-L1≥1%的患者的OS
在多数亚组中并未观察到OS的获益，但是以下两组出现显著性差异：诱导治疗后无新发转移的患者以及微卫星高度不稳定的患者，在CPS≥1%的患者，两组的中位OS分别为14.9个月和11.6个月。
图5CPS≥1%的患者的OS
两组中位PFS分别为3.2个月和4.4个月，差异无统计学意义；PD-L1≥1%的患者，两组中位PFS分别为4.1个月和9.7个月，差异无统计学意义；CPS≥1%的患者两组，中位PFS分别为4.3个月和5.1个月。两组ORR分别为13.3%和14.4%。中位至响应出现时间分别为16.1周和6.4周，响应持续时间分别为未达到和5.9个月，12个月响应持续率分别为62.3%和28.4%，24个月响应持续率分别为51%和13.5%(图6)。
图6两组患者的响应持续时间
安全性：两组分别有91.8%和89.9%的患者出现任何级别的不良反应，其中，3度及以上不良反应发生率分别为54.3%和53.8%，治疗相关的任何级别不良反应发生率分别为61.3%和77.3%，其中3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为12.8%和32.8%。免疫治疗组最常见3度及以上治疗相关不良反应包括：淀粉酶升高、脂肪酶升高、乏力、口腔黏膜炎、食欲下降，高血压及肺炎(发生率均为0.8%)；化疗组最常见的3度及以上不良反应包括粒缺性发热8%、中性粒细胞下降4.2%、外周神经病变3.4%。两组分别有10.3%和27.3%的患者因严重不良反应而导致治疗中止。化疗组有1例患者因治疗相关不良反应而导致死亡，免疫治疗组有13.2%的患者出现免疫相关性不良反应，其中，3度及以上不良反应发生率为3.3%(图7)。
图7两组治疗相关不良反应
结论
该研究并未达到其OS的主要研究终点。Avelumab维持治疗并未给局部晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者带来生存获益。
参考文献：1MoehlerMetal.JClinOncol.Nov16;JCO0892.DOI：10.1/JCO.20..版权声明：本平台旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：medical_live
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