胃癌的早期诊断常被延迟，因为高达80％的患者在胃癌的早期阶段均无临床症状表现。在日本，较高的胃腺癌发生率和缜密的筛查过程使得更多的胃癌患者在早期阶段就被发现。在我国，大多数胃癌患者被发现时已经有局部浸润或远处转移。总体来说，胃癌的预后较差，Ⅲ期和Ⅳ期胃癌患者的5年生存率分别为9.2%~19.8%和4.0%。胃癌治疗的规范化是逐步形成的过程，病理学认识的深入、早期胃癌的诊断、外科手术及辅助治疗方案选择依据的确立是推动胃癌规范化治疗的重要动力，大数据时代的来临将更为细化胃癌分类及相应治疗，进一步推动胃癌规范化治疗。
1.胃癌治疗策略实施的基础
对胃癌的认识是其治疗的基础，从16世纪上半叶肿瘤病理学成形。直到18世纪末研究者主要通过肉眼观察研究肿瘤病理学，胃癌病理学诊断对胃癌治疗方式的影响甚微。19世纪中期显微镜在病理学诊断中的作用受到重视．外科医师开始重视病理学医师对癌症的诊断，并在术前进行活组织显微镜检查以区分肿瘤类型，选择手术方式。进入20世纪随着胃癌外科手术的进一步成熟及显微病理学的推广，研究者开始根据病灶宏观形态和微观结构对胃癌进行分类。包括Borrmman分型、Ming分型、Lauren分型及WHO胃癌分类等。研究者通过分析病因和病理学类型发现：胃癌病因与病理学存在关联而且可预测胃癌患者治疗效果。溃疡癌变其癌细胞分化常较好：幽门螺杆菌引起的胃癌多为肠型胃癌，常表现为单灶起病，且肠型胃癌更易发生肝肺及胃周淋巴结转移；印戒细胞癌不但恶性程度高，常多灶起病且易向腹膜播散。因此，行手术切除时为避免肿瘤残留，胃切除范围应该足够大，术后随访应更为积极。手术方式和病理学诊断技术的不断进步使临床病理资料大量积累，为更好反映胃癌患者病情及指导临床治疗，美国癌症联合会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)等建立了癌症的TNM分期系统。胃癌TNM分期系统较为客观地反映了胃癌患者的病情程度及其预后，指导针对不同分期的胃癌患者制订详细的治疗方案供临床医师选择参考，也为不同临床研究结果的比较提供衡量标准。与其他胃癌分型系统比较，TNM分期在更大程度上规范了临床医师的治疗理念和手段。
传统化疗药物通过干扰细胞内核酸代谢杀伤肿瘤细胞。经过60余年研发和改进，传统化疗药物在临床上获得肯定的同时，其疗效的进一步提高受到耐药及药物不良反应的制约。靶向分子制剂的出现为晚期不能手术的胃癌患者提供了新的治疗途径
2.基于临床分期的外科治疗
胃癌早期诊断与治疗反映规范化治疗最显著的成就。随着内镜和生物诊断技术的发展，早期胃癌（EGC）的检出率越来越高。EGC是指局限于胃黏膜和黏膜下层的胃癌，不考虑是否有淋巴结转移。目前随着CT、MRI技术的发展，早期肿瘤的诊断更加准确，沈定丰等报道超声胃镜对胃癌Ｔ分期的准确率可达90％，CT对胃癌Ｔ分期的准确率可达70％～90％。随着新的内镜设备与治疗器械的研发，内镜下微创治疗技术迅速发展。日本胃癌研究会于年正式提出EGC的概念，这是消化系统疾病治疗上的一个里程碑事件，这一概念的提出，使EGC的发现与治疗有据可依。EGC经过治疗后，无论是否存在淋巴结转移，术后生存率均比较理想。传统手术切除长期以来一直是EGC主要的治疗方式，近年来随着内镜治疗技术的迅速发展，其应用越来越广泛。相对于传统手术治疗，内镜治疗的侵入性较小，费用较低，可维持胃肠道解剖和生理功能，提高患者术后的生活质量。目前针对EGC内镜下治疗的技术主要包括内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜黏膜下剥离术（ESD）。EMR一般用于处理较小的肿瘤，所以发生癌变的风险较低，平时治疗中可以根据病理结果来判定切除情况及复查时间，并密切随访。
经过半个多世纪，外科手术治疗进展期胃癌中对于胃的切除范围、消化道重建方式以及胃食管结合部腺癌的入路等问题得到基本统一。然而对于胃周淋巴结的清扫程度，东西方国家之间的分歧则持续了较长时间。尽管早在年Billroth就发现胃癌可以向周围淋巴结转移，年Inoue报道了其对胃部淋巴引流系统的研究结果，但西方国家在长时间内一直采取只清扫D1站淋巴结的手术方式。与欧美国家医师不同。日本外科医师在Inoue的研究结果之上提出扩大淋巴结清扫理论，至年D2清扫术已成为日本胃癌根治的标准手术方式。有研究结果显示：日本胃癌患者术后生存预后显著优于欧美国家患者。虽然有学者将该结果归因于日本病理医师对胃癌病理学诊断的标准明显低于欧美国家以及日本的早期胃癌筛查政策，却不能忽略因标准手术方式不同而造成这一结果差异的可能。20世纪末，南非、中国香港、中国台湾、英国及荷兰等发起了数项针对D1和D2清扫术的随机对照研究。除中国台湾外，其他国家和地区的研究结果均显示：D2清扫术后并发症发生率显著高于D1清扫术,且两组患者生存预后比较，差异无统计学意义。进一步分析D2组患者并发症发生率高的主要原因之一为行淋巴结清扫联合脾胰切除术。随后的临床研究结果显示：对于未累及脾门淋巴结的胃癌患者无需为行预防性淋巴结清扫而施行脾胰切除术。这显著提高了D2清扫术的安全性。荷兰随访15年的研究结果显示：D2清扫术在控制胃癌术后局部复发和延长术后生存时间上优于D1清扫术。因此，在经验丰富的大型治疗中心推荐采用D2胃癌根治术。目前欧美国家外科医师已接受将D2根治术作为可根治进展期胃癌的标准根治性手术方式。由此可见，进展期胃癌外科手术治疗体现了规范化治疗的核心。
3.基于受体的靶向药物治疗
临床上能够获得的靶向药物以受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）抑制剂为主，研究表明至少37%的胃癌患者会发生RTKs突变或扩增，包括9%的FGFR2、9%的KRAS、8%的EGFR、7%的HER-2和4%的MET基因变化，这些可能是RTKs潜在的受益人群。其中最具有突破性的当属ToGA研究，曲妥珠单抗应用于HER-2阳性晚期胃癌患者终于将总生存时间延长到1年以上，但是HER-2阳性的胃癌患者所占比例较低，仍然只有少数患者获益。VEGFR2抑制剂Ramucirumab在晚期胃癌二线和三线治疗研究中获得阳性结果。国内的阿帕替尼在胃癌的三线及以上治疗中优于最佳支持治疗。其他RTKs抑制剂，例如西妥昔单抗、贝伐单抗、拉帕替尼、mTOR抑制剂以及MET抑制剂，均以失败的结局而告终。
为什么这么多研究都是阴性的结果呢？学者们认为胃癌是一种异质性极大的肿瘤：
①胃癌具有不同的分子分型；
②一个靶点干预后，可能还存在其他靶点基因的改变；
③患者之间的异质性；
④同一患者肿瘤内部的异质性。
因此晚期胃癌患者进行分层分析与个体化的选择治疗方案不失为一种优选的临床决策。
4.基于病理分型的治疗
目前临床常用的病理分型有WHO分型和Lauren分型，其中Lauren分型是年由北欧病理学家Lauren提出的，将胃腺癌分成肠型和弥漫型两大主要类型，由于这种分型方法与胃癌的生物学行为密切相关，因此Lauren分型沿用至今。肠型胃癌的主要特征是一般具有明显的腺管结构，瘤细胞呈柱状或立方形，可见刷状缘、炎性反应细胞浸润和肠上皮化生，结构类似肠癌，以膨胀式生长为主。弥漫型胃癌的主要特征是呈弥漫性生长，缺乏细胞连接，一般不形成腺管，分化较差，常常伴有间质纤维组织增生。当镜下看到肿瘤内两种类型都存在时称为混合型。通过长期随访已经证实，弥漫型胃癌患者的总生存时间低于肠型胃癌患者，并且复发风险明显高于肠型胃癌。
针对病理分型不同、预后不同的两大类肿瘤，回顾性分析发现两种类型的胃癌对治疗的反应也不同，FLAGS研究主要针对西方人群比较CS（顺铂/S-1）方案是否优于CF（顺铂/5-氟尿嘧啶）方案，虽然最终研究结果是阴性的，但后来研究者对入组患者进一步分析发现，弥漫型胃癌占57.33%，而且弥漫型胃癌患者应用CS方案化疗的总生存时间优于CF方案化疗的患者（9.0个月vs.7.1个月，P=0.）。GC/TOP?研究为晚期胃癌患者一线接受S-1/伊立替康或者S-1单药化疗，主要研究终点指标总生存期仍为阴性结果，但分层分析发现肠型胃癌患者联合化疗或单药化疗的疗效相当，而弥漫型胃癌患者更获益于联合化疗方案。这些结果均为弥漫型胃癌患者予以S-1及伊立替康化疗提供了依据。年公布的ToGA研究，通过富集法入组HER-2阳性的患者（其中肠型胃癌占3/4），在顺铂/氟尿嘧啶化疗基础上联合曲妥珠单抗将总生存时间延长2.7个月，可见对于肠型胃癌的患者更要推荐HER-2检测，应用曲妥珠单抗治疗的机会大大提高。尽管如此，上述均为回顾性分析的数据，有必要进行前瞻性的临床研究，找到适用于肠型胃癌或弥漫型胃癌的有效治疗方案。
就手术治疗来讲，据国际抗癌联盟和日本胃癌研究学会建议，胃癌是根据其病灶在胃的近端、中间或远端分类的。尽管这三者之间的边界没有明确定义，但这个分类定义已被证明其对于确定切除术的范围是有用的。胃癌患者手术过程中首先要选择定位到肿瘤的位置，然后通过活检标本了解其生长方式，并确定淋巴结转移的预期位置。对于病灶在近端的胃癌患者，有必要延长胃切除术，包括远端食管。对于病灶在远端的胃癌患者，如果活检显示为“肠型”腺癌，患者可能能够经受胃次全切除术。如果活检显示为“弥漫式”癌，则建议行全胃切除术。病灶在中间的胃癌一般需要行全胃切除术。
对胃癌发病机制的深入了解以及越来越多可供选择的治疗方案促使了个体化治疗的多样化，临床对各种治疗方案疗效的有效评价则推动了胃癌个体化治疗的规范化。虽然世界范围内对胃癌的分类分期有了较为统一的认识，但是作为胃癌高发地区的日本和研究胃癌最早的欧美国家之间对于传统显微病理学诊断标准及分期形式仍有明显区别。TCGA和ACRG对胃癌进行的分子基因分型也体现出东西方国家理念的分歧。在胃癌被真正攻克之前，这种存在于东西方国家之间对于胃癌认识和治疗的分歧将持续存在，胃癌病理学诊断的规范化任重道远。
5.基于临床特征的治疗
根据晚期胃癌患者的临床特征可以分为两大类型：第一类为多脏器广泛转移人群，指南及现有临床研究主要集中在新药的探索上；第二类为局限脏器转移可手术切除的人群，除了药物的发展，我们更需要探讨如何与现有治疗模式很好地结合，希望能够获得根治的机会，延长这部分患者的生存期。
局限脏器转移的胃癌患者包括：
①针对腹膜后淋巴结转移的人群，不存在其他非治愈因素时，采取“化疗+根治性手术”的模式，有中位生存期达到29.8个月的报道。
②针对单纯腹膜转移的人群，CCOG研究则显示对可能切除的微小腹膜转移（CY1）的病例，行常规根治手术后，至复发再给予通常量的S-1治疗，无复发生存期和中位生存期分别为12.5个月和23.5个月，5年无复发生存率和总生存率分别为21%和26%。
③针对单一实质脏器转移的人群，胃癌原发灶和肝转移灶能根治性切除的胃癌患者的5年生存率则可达42％，中位生存期为8.8~34.0个月。胃癌卵巢转移病例，对原发病灶及转移的卵巢病灶同时进行根治性手术，能让患者获得更长的生存期。因此这类患者更需要进行多学科讨论，在合适的时机予以患者恰当的干预。
5.基于分子分型的治疗
年PatrickTan团队研究结果公布，将胃癌分为三种基因型：间质型、增殖型和代谢型。①纳入人群：研究首先对例新加坡胃癌患者的原发胃癌组织标本的mRNA表达水平和基因拷贝数变化进行分析，通过一系列数据分析，将胃癌分为三种基因型，然后应用70例澳大利亚胃癌患者的组织标本进一步予以验证。
②分子特征：间质型胃癌主要涉及细胞外基质受体相互作用的信号通路，包括TGF-β、VEGF、NF-kB、mTOR等；增殖型胃癌主要发生了细胞周期和DNA复制相关的基因变化，例如E2F、MYC、RAS等；代谢型胃癌主要由慢性胃炎（例如解痉多肽表达型化生等癌前病变）演变而来。
③对治疗的指导作用：间质型胃癌推荐应用PI3K-AKT-mTOR抑制剂，代谢型患者对5-氟尿嘧啶的化疗更敏感。
④与生存时间的关系：生存分析发现三种基因分型胃癌患者的无病生存时间并无明显差异。
年癌症基因组计划（TCGA）公布胃癌的基因分型，结果发表于《Nature》杂志，将胃癌分为四种基因分型：EBV阳性型、微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI）型、基因组稳定（genomestability，GS）型和染色体不稳定（chromosomeinstability，CIN）型。①纳入人群：研究共收集了例未接受过放化疗胃癌患者的原发灶组织标本和外周血DNA标本，采用6个分子技术平台对样本进行分析。
②分子特征：EBV阳性型的特征包括PIK3CA频发突变，DNA超甲基化，JAK2、CD和PDCD1LG2扩增；MSI型的特征是高突变率，包括编码癌基因信号通路蛋白的激活性基因突变；GS型胃癌多发生于弥漫型胃癌中，有RHOA突变或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象；CIN型多见于肠型胃癌，具有标志性的异倍染色体和受体酪氨酸激酶原位扩增。③对治疗的指导作用：EBV阳性型胃癌PIK3CA高频突变提示PI3K抑制剂可能对EBV型有独特的疗效，另外受体酪氨酸激酶JAK2和免疫抑制蛋白PD-L1/2的过表达提示JAK2拮抗剂和以增强抗肿瘤免疫反应为靶点的PD-L1/2拮抗剂可以考虑用于此型胃癌患者；MSI型缺乏靶向基因扩增，但具有高频DNA突变率，未来的研究重点将在于从众多的基因突变中筛选出可靶向抑制肿瘤的特征性基因突变，并探索出相应的靶向治疗策略；GS型胃癌中62%的患者发生CLDN18?ARHGAP融合或者RHOA突变，这些位点有望为这类致死性较高的胃癌亚型带来新的治疗选择；CIN型常伴有EGFR磷酸化水平升高，且抗血管生成作用明显，靶向VEGFR2的Ramucirumab对此型胃癌可显示抗肿瘤作用，此外，细胞周期调节基因（CCNE1、CCND1和CDK6）频发扩增，提示细胞周期素依赖性激酶抑制剂可能对此型胃癌有效。
④与生存的关系：由于随访时间相对短，所以并未提供无病生存时间及总生存时间等生存相关数据。
年亚洲癌症研究协作组（ACRG）对亚洲胃癌患者进行了分型分析，提出了生存时间存在差异的四种分型方法：MSI型、微卫星稳定（microsatellitestability，MSS）/上皮间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）型、MSS/TP53+型和MSS/TP53-型。并与上述两种基因分型方法进行比对，证实此种基因分型方法具有预后提示的作用。
①纳入人群：对来自韩国三星医疗中心（SMC）的例胃癌术后组织标本（ACRG-GC）进行了基因分析。
②分子特征：MSI型基因超甲基化多见，并可见KRAS、PI3K-PTEN-mTOR信号通路、ALK和ARID1A的基因突变；MSS/EMT型则突变少见；MSS/TP53+型TP53突变率低，而其他基因如APC、ARID1A、KRAS、PIK3CA和SMAD4突变率高；MSS/TP53-型则TP53突变率高导致TP53功能缺失，并可见ERBB2、EGFR、CCNE1、CCND1、MDM2、ROBO2、GATA6和MYC的基因拷贝数扩增。
③对治疗的指导作用：文章并未对治疗予以推荐性意见。
④与生存时间的关系：对四种胃癌亚型进行生存分析发现，MSI型预后最好，其次是MSS/TP53+型和MSS/TP53?型，预后最差的是MSS/EMT型，差异有统计学意义；继而又将本研究的ACRG?GC胃癌患者与SMC?2、新加坡、TCGA四个数据库胃癌患者合并共例胃癌患者，应用此分型方法进行生存分析发现，总生存时间仍存在明显差异（MSI型MSS/TP53+型MSS/TP53-型MSS/EMT型）。
6.基于免疫靶点的治疗
胃癌的发生不仅与肿瘤内部肿瘤细胞自身的基因突变有关，还与其周围的免疫微环境密切相关，肿瘤细胞能够躲避免疫监视并逃离原发部位发生侵袭转移，与程序化死亡蛋白-1/程序化死亡配体-1（PD-1/PD-L1）通路相关，还涉及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4CTLA4）与其配体的相互作用。当PD-L1与T淋巴细胞上的受体结合后抑制了T淋巴细胞的增殖，导致肿瘤特异性T细胞凋亡，削弱了对肿瘤的细胞毒性免疫反应，因此抑制这些靶点可能是一种新的治疗策略。Ipilimumab（全人源化的抗CTLA-4抗体），Pembrolizumab（全人源化的抗PD-1抗体）和Nivolumab（全人源化的抗PD-1抗体），以及MED（全人源化抗PD-L1单克隆抗体）和Avelumab（全人源化的抗PD-L1IgG1抗体）等数种药物已进入临床试验，例如Ⅰb期的Keynote研究所用的药物为Pembrolizumab，胃癌部分的研究结果表明对于PD-L1阳性的胃/胃食管结合部腺癌，客观有效率为22%，6个月的无进展生存率为24%，6个月生存率为69%，毒副作用可以耐受。
由于错配修复基因缺陷（mismatchrepairdeficient，dMMR）的肿瘤突变率较高，所以推测可能会对免疫监测点的靶向阻断更敏感，年6月发表于新英格兰医学杂志的报道证实了这一推测，研究将41例患者分三组，分别为：dMMR结直肠癌患者，pMMR（mismatchrepairproficient，错配修复正常）结直肠癌患者和dMMR非结直肠癌患者。结果表明包括胃癌在内的dMMR非结直肠癌患者的免疫相关缓解率和无进展生存率与dMMR结直肠癌患者相似，均明显优于pMMR结直肠癌患者。证实MMR的状态能够预测免疫监测点抑制剂的敏感性。虽然这些免疫监测点抑制剂已经在临床上崭露头角，但最终肿瘤还是会征服这种阻断作用，出现疾病进展或者发生新的转移灶，因此学者们又开始研究能够克服免疫耐药的药物，例如OX40（靶向TNF受体）、TIM3（靶向γ-IFN产生的Th1细胞）和LAG3（靶向Treg细胞），或者这些药物与抗PD-1联合使用的策略，这些研究都正在进行中。
晚期胃癌的治疗需要结合病理分型、临床特征、分子分型及免疫指标综合考虑，这也为将来进行临床研究的设计思路提供了参考依据。目前个体化治疗在强调个体的同时也在进行针对个体的重新归类以期对现在胃癌分型分期系统进行重新排列调整。理论上只要数据收集规范，管理有效，数据形成一定规模后即可对胃癌患者进行更为深入细化的再分类分期。根据各类各期胃癌患者特点进行更为精准的个体化治疗，从而使胃癌治疗更为规范化。目前，大数据时代已经来临，如何对临床数据资料进行有效留取及分析是临床工作者面临的一个重要问题。有远见的医疗中心已经开始着手开发构建自己的数据库系统，这些数据库系统旨在分类系统采集患者信息以全面评估患者病情和个体特点，收集临床医师的治疗方案以记录反映不同团队之间治疗特色。这类数据将带有突出的单中心色彩并体现具体疾病治疗团队的经验特点，同时将补充具有明确针对性的临床研究所无法提供的普遍数据。单中心数据库的构建和完善有利于推进一个医疗中心胃癌治疗工作的标准化和找寻更为优越的治疗方案，从而使该治疗团队的特点更为突出，为胃癌规范化治疗提供新的视角。
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