本文原载于《中华胃肠外科杂志》年第2期
胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，我国是胃癌发病率和死亡率均较高的国家[1]。胃癌传统治疗方式包括手术、放疗与化疗，可使晚期胃癌患者的生存得到一定程度的改善。肿瘤免疫治疗是是继手术、放疗、化疗及靶向治疗后的抗肿瘤治疗新的支柱。肿瘤免疫治疗应用免疫学的原理和方法，通过调动机体的天然防御机制或应用生物制剂等刺激机体自身的抗肿瘤免疫反应，从而控制和杀伤肿瘤细胞。免疫治疗现有的策略和方法主要包括：过继性细胞治疗、肿瘤疫苗和免疫检查点的调节。近年来，在恶性肿瘤领域，免疫治疗特别是免疫检查点调节治疗取得巨大进步，已有数种免疫检查点调节靶向药物被FDA批准用于黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗，年12月《Science》杂志将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破之首[2]。已经有研究显示，免疫治疗特别是免疫检查点调节治疗在晚期胃癌是一种充满前景的治疗手段。本综述将以免疫检查点调节为重点，针对免疫治疗几大常用方法在胃癌领域的研究进展进行综述。
一、免疫检查点调节免疫检查点是在免疫系统中的抑制性通路。生理情况下，它们在维持自身免疫耐受、调节生理性免疫应答的持续时间和幅度方面起重要作用，以避免免疫反应对正常附属组织造成损伤和破坏。然而在恶性肿瘤中，免疫检查点与肿瘤的免疫逃逸相关。免疫检查点通路由配体／受体的相互作用所调控，目前已发现多个抑制性的受体，包括细胞毒T淋巴细胞抗原4(cytotoxicTlymphocyteantigen-4,CTLA-4)、程序性细胞死亡分子1(programmeddeath-1,PD-1)、T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(Tcellimmunoglobulin-andmucin-domain-containingmolecule-3,TIM-3)和淋巴细胞活化基因-3分子(lymphocyteactivationgene-3,LAG-3)等，其中CTLA-4和PD-1分别是第一和第二个应用于临床的T细胞免疫检查点[3]。CTLA-4与PD-1多表达于淋巴细胞表面，而PD-1的配体PD-L1多表达于肿瘤细胞表面，也可表达于抗原呈递细胞。当T细胞被激活后，细胞膜CTLA-4的表达通过复杂的机制被上调，使其竞争性结合CD80和CD86分子，抑制CD28共刺激信号，从而抑制T细胞的功能。而PD-1与其配体PD-L1和PD-L2结合后，通过抑制激活T细胞的激酶信号通路而发挥负调节作用[4]。因此，靶向CTLA-4以及PD-1通路的单克隆抗体可以阻断抑制性免疫信号，见图1。它们在临床上对多种肿瘤显示出强大的抗肿瘤效应。目前针对CTLA-4及PD-1/PD-L通路的多种靶向药物成功进入临床试验[5]。部分药物包括Ipilimumab、Nivolumab和Pembrolizumab已被FDA批准上市，于黑色素瘤和非小细胞肺癌中取得相应的适应证，见表1。在胃癌领域目前也有多项临床研究正在开展或已完成，见表2。
1．抗CTLA-4治疗：
Tremelimumab是一种全人源化的抗CTLA-4单克隆IgG2抗体，已在恶性黑色素瘤、肝癌、肠癌和恶性间皮瘤等多种肿瘤中进行评估，显示出一定的抗肿瘤效应[6,7,8,9,10]。一项年报道的Ⅱ期临床研究评估了Tremelimumab对晚期胃及食管腺癌的疗效，该研究入组的患者至少接受过一种铂类为基础的化疗，共有18例患者参加试验，受试者每3月接受一次Tremelimumab治疗，每3月行疗效评价，直至疾病进展。结果显示，1例患者在8程治疗后达到部分缓解(partialremission，PR)，4例患者在治疗期间最佳疗效为疾病稳定(stabledisease，SD)，中位疾病进展时间(timetoprogression，TTP)为2.83个月，中位OS为4.83个月。尽管整体疗效并不显著，但在疗效达PR的那位受试者中Tremelimumab显示出持久的抗肿瘤效应。该患者入组时存在着多发肝、肺、肾上腺、胸膜、淋巴结以及骨转移瘤，在接受了11程Tremelimumab治疗后，OS超过32.7个月[11]。该研究结果提示，未经筛选的胃及食管腺癌，Tremelimumab抗CTLA-4治疗的疗效欠佳，但在某些特殊的亚型中可能取得理想而持久的疗效。这提示寻找疗效预测指标、选择合适的人群对于靶向免疫检查点治疗具有重要意义。
另一种抗CTLA-4的全人源化IgG2单克隆抗体Ipilimumab，其在恶性黑色素瘤中已显示出明确的疗效[12]。年3月，FDA批准Ipilimumab用于治疗既往治疗失败的不可切除的Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤，这是FDA批准的首个用于治疗恶性肿瘤的免疫检查点调节药物。随后，一项二期临床试验(NCT)证实了它在非小细胞肺癌中也具有一定疗效[13]。在胃癌方面，一项入组例患者的二期临床试验(NCT)研究了于PF方案一线化疗后使用Ipilimumab维持治疗胃或胃食管结合部腺癌的疗效。研究已于今年结束，结果有待公布。
2．抗PD-1/PD-L治疗：
在年的ASCO-GI会议上，一项胃癌免疫治疗的重要研究KEYNOTE-(NCT)亮相，该试验评价的药物为Pembrolizumab，一种高特异性的抗PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。在Pembrolizumab应用于胃癌之前，一项大型随机一期临床试验KEYNOTE-(NCT95827)显示Pembrolizumab在位转移性黑色素瘤患者的总有效率达38%；另一项一期临床试验(NCT95827)则在例Ipilimumab耐药的晚期黑色素瘤患者中再次验证了Pembrolizumab的疗效，总有效率为26%[14,15]。FDA于年批准其用于晚期或不可切除的Ipilimumab耐药的黑色素瘤的治疗。同样在KEYNOTE-(NCT95827)临床试验中，Pembrolizumab在非小细胞肺癌中也显示出了非凡的疗效，尤其是针对肿瘤细胞PD-L1阳性的患者[16]。该研究结果促使FDA于年10月2日宣布加速批准Pembrolizumab用于铂类为基础化疗耐药且PD-L1特定检测方法阳性的晚期非小细胞肺癌的治疗。Pembrolizumab在胃癌治疗中的表现也相当鼓舞人心。KEYNOTE-(NCT)研究对例晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的患者进行筛选，40%(65/)患者为PD-L1阳性(定义为PD-L1基质染色阳性或肿瘤细胞染色阳性率≥1%)，其中有39位患者入组，每2周接受1次Pembrolizumab(10mg/kg)治疗。研究结果显示PR率为22.2%，另有13.9％患者达SD，中位PFS与OS分别为1.9月及11.4月。不良反应中疲乏最常见，发生率为17.9%，3~4级不良反应发生率仅12.8%；免疫相关的不良反应总发生率为23.1%，3~4级发生率仅5.2%。此外，该研究中还观察到PD-L1表达与OS之间存在着相关性。该研究提示Pembrolizumab治疗PD-L1阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌有效安全，并且采用PD-L1阳性作为筛选指标，有可能富集能从抗PD-1单克隆抗体治疗中获益的人群。
随着KEYNOTE-试验中Pembrolizumab在胃癌治疗中取得的可喜成绩，多项有关Pembrolizumab在晚期胃癌治疗的临床试验也陆续开展起来。值得北京白癜风治疗医院北京白癜风治疗医院
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