胃癌（GC）是东方和少数西方国家最常见的恶性肿瘤之一。尽管过去几年治疗方案进步很大，但是胃癌转移患者的5年总体生存（OS）仍低于10%，中位数OS低于12个月。
化疗是晚期/转移胃癌患者的主要治疗方案。目前获批的化疗药物主要包括铂类（顺铂和奥沙利铂）、紫杉烷类（多西他赛和紫杉醇）、氟嘧啶类（5-Fu）、蒽环类（表柔比星和多柔比星），两药、三药联合可显著提升生存率但是药物毒性大。
晚期胃癌一线化疗失败后的可选择方案并不多，只能选择伊立替康和紫杉醇二线化疗，然而治疗效果并不明显。
单克隆抗体（mAbs）是一种成功的实验室转化药物，目前已有多种单抗用于乳腺癌、结直肠癌、肺癌等不同类型癌症的靶向治疗。本文盘点了年晚期/转移胃癌的靶向和免疫治疗的进展。
一.抗VEGF/VEGFR
血管新生是肿瘤特征之一，其主要促进因子是内皮血管生长因子（VEGF），与胃癌患者的预后密切相关。胃癌组织VEGFR-2高表达与癌血管密度和分期相关。
1.贝伐单抗（Bevacizumab）
主要用于转移期结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾透明细胞癌治疗。
贝伐单抗联合化疗的II期研究显示胃癌患者的客观反应率（ORR）由42%升至67%，中位无进展生存（PFS）为6.6～12月，总生存（OS）为8.9～16.2月。
AVAGAST试验显示，美国人贝伐单抗联合一线化疗ORR可提高到46%，中位PFS6.7月。中国人无显著获益。
2.雷莫芦单抗（Ramucirumab）
通过抑制VEGF介导的内皮细胞增殖和迁移，从而发挥抗肿瘤作用（图1）。
图1.靶向VEGF/VEGFR的单抗
REGARDIII期试验结果显示，相比安慰剂，雷莫芦单抗可以显著改善OS（5.2月VS3.8月），延长PFS（2.1月VS1.3月）。
RAINBOWIII期试验显示，相对安慰剂，雷莫芦单抗联合紫杉醇可以显著提升中位OS（9.6月VS7.4月）、PFS（4.4月VS2.8月）、ORR（28%VS16%）。
二.抗HER2
10%～38%的胃癌患者肿瘤组织高表达HER2。HER2通路和相关单抗靶点如图3所示。
HER2过表达与乳腺癌不良预后明显相关，但是与胃癌预后的关系仍不明确。
图3.靶向HER2通路的单抗
1.曲妥珠单抗（Trastuzumab）
曲妥珠单抗是一种人源化的重组单抗，由于抗体依赖性细胞毒性，因此化疗药可提升其活性。
ToGAIII期试验显示，与单一化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗（5-Fu/卡培他滨/顺铂）可显著改善晚期胃癌患者的ORR（47%VS35%）、PFS（6.7月VS5.5月）、OS（(13.8月VS11.1月）。其中，HER2阳性组胃癌患者的OS长达16月。
曲妥珠单抗联合化疗患者耐受性良好，但不良反应发生率增加，如联合前、后的无症状左心室功能异常分别为1.1%和4.6%。
2.帕妥株单抗（Pertuzumab）
研究显示，帕托珠单抗联合曲妥珠单抗可以协同改善乳腺癌OS。
JACOB试验II期结果显示，帕托珠单抗+曲妥珠单抗组与帕托珠单抗组ORR分别为86%和55%。III期帕托珠单抗联合曲妥珠单抗或化疗对HER2阳性转移性胃癌的治疗效果的研究在开展中。
3.抗体-药物偶联曲妥珠单抗（TDM-1）
临床前胃癌模型研究显示，相比曲妥珠单抗，TDM-1具有更强的抗肿瘤活性。TDM-1的二线II/III期试验仍在招募胃癌患者。
三.抗EGFR
EGFR是上皮生长因子（EGF）家族配体的跨膜糖蛋白受体，在多种胃肠道肿瘤组织中高表达。EGFR高表达的胃癌患者约占总患者30%～50%，EGFR的表达还与患者年龄、侵袭性、晚期相关。
由于KRAS突变阳性胃癌患者比例低，基于结直肠癌临床治疗经验，抗EGFR抗体可能并不是胃癌治疗的最优选择。
EGFR信号通路及相关单抗的作用靶点如图2所示。
图2.靶向EGFR的单抗
1.西妥昔单抗（Cetuximab）
目前西妥昔单抗主要用于晚期KRAS野生型结直肠癌、头颈部鳞癌的治疗。
西妥昔单抗联合氟嘧啶治疗的II期试验显示ORR为42%～65%、中位PFS5～9个月、OS8.5～16个月。主要毒性反应为腹泻、皮肤毒性、中性粒细胞减少。
EXPANDIII期试验显示，顺铂单药组、顺铂+西妥昔单抗联合组患者ORR无差异，PFS分别为4.4月、5.6月，OS分别为9.4月、10.7月。3-4级毒性反应率分别为77%、84%，主要包括腹泻、低钾血症、低镁症、皮疹和手足综合症。
2.帕尼单抗（Panitumumab）
其作用靶点是EGFR。帕尼单抗是晚期胃癌患者治疗方案的最适选择。
REAL-3试验比较了EOX（表柔比星、奥利沙铂、卡培他滨）联合帕尼单抗对晚期食管-胃癌患者的药效。EOX组、EOX+帕尼单抗组的OS分别为11.3月、8.8月，PFS7.4月、6月，ORR43%、46%。
3.马妥珠单抗（Matuzumab）
I期试验显示，马妥珠单抗用于晚期胃癌有效。
II期试验对比了ECX（表柔比星、顺铂、卡培他滨）、ECX+马妥珠单抗对转移性胃癌的效果。结果显示，ECX+马妥珠单抗组、ECX组的ORR分别为31%和58%、PFS分别为4.8月和7.1月、OS分别为9.4月和12.2月。ECX+马妥珠单抗未顺利进入III期试验。
4.尼妥珠单抗（Nimotuzumab）
II期试验显示，尼妥珠单抗对晚期胃癌患者有很好的耐受性和抗肿瘤活性。
四.HGF-C-MET通路
受体酪氨酸激酶间质上皮转化因子（c-Met）和肝细胞生长因子（HGF）可以激活肿瘤细胞增殖、转移、侵袭和血管新生相关的信号通路。
临床研究发现，4%～10%胃癌患者的肿瘤组织存在MET扩增，50%晚期胃癌患者存在MET蛋白高表达。3种靶向c-Met活性的单抗正处于研究中（图4）。
图4.靶向c-Met活性的单抗
1.Rilotumumab
II期研究显示，Rilotumumab对MET表达上调癌症患者的治疗效果很明显。RILOMET试验对Rilotumumab联合综合化疗组患者死亡人数明显上升，试验中止。
2.Onartuzumab
年ASCO-GI研讨会报道，相比安慰剂，Onartuzumab有明显的毒副作用（55%VS40%），但PFS并无差异。其中，Onartuzumab和安慰剂组c-Met表达阳性组患者的PFS分别为5.95月和6.8月。
3.ABT-
一种抗c-Met抗体。临床前研究显示，ABT-可以显著移植瘤模型的MET扩增。
I期试验显示，ABT-对MET扩增表型晚期实体瘤患者有很好的耐受性、且抗肿瘤效果明显。另一项I期小样本试验显示，相比持续化疗，ABT-可以延长患者的PFS。有趣的是，MET扩增表型仅存在于转移性或复发性肿瘤组织，并不存在原发性肿瘤组织中。
免疫治疗
肿瘤免疫治疗是一种新型治疗策略。黑色素瘤免疫治疗的成功，使得免疫治疗推广到胃癌治疗领域。程序性细胞死亡-1受体（PD-1）及其配体（PDL-1）在免疫御癌过程中扮演了不可或缺的角色。
胃癌免疫治疗中单抗的作用机制如图5所示。
图5.胃癌免疫治疗中单抗作用的示意图
1.Nivolumab
Nivolumab是PD-1受体的高亲和性抑制剂。不幸的是，I期Nivolumab试验虽将胃癌患者纳入研究，却未将其纳入有效性分析。
2.Pembrolizumab
Pembrolizumab是另一种单抗，可以通过封闭PD-1受体阻止PD-1和PDL-1（或PDL-2）的结合。
IB期试验显示Pembrolizumab对肿瘤组织PDL-1表达阳性的复发/转移胃癌有很好的抗肿瘤活性和安全性。Pembrolizumab治疗8周后ORR为22%，6个月PFS、OS为24%、69%。
3.MEDI
抗PDL-1药物MEDI对胃癌有很好的治疗效果。目前，MEDI联合Tremilumumab（抗CTLA-4药物）的1b/2试验仍在进行中。
可能在不久的将来，免疫治疗可能成为晚期/转移胃癌的一个治疗选择。
编辑：张小熊
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